این پدیده شامل چند مرحله است :اول باید كروموزوم ك بر اساس منشا والدینی علامت گذاری شود این روند طی گامتوژنز یا در تخم قبل از ممزوج شدن دوگامت و در حالیكه هنوز كروموزومهای پدری و مادری از هم جدا هستند، صورت می گیرد . دوم یك علامت با منشاء والدینی باید طی تقسیم و تمایز پایدار بماند تا اختلافی با علامت اولیه كروموزوم گامتی پیدا نكند.

سوم این علامت باید توسط ماشین رونویسی تشخیص داده شود و در نتیجه منجر به بیان منو آللی شود. این پاك شدن و نقش خوردن طی هر نسل برای ایجاد فرد نرمال ضروری است. نقص در هر یك از مراحل فوق منجر به جهش (LoI) Loss of imprinting می شود و اختلالاتی بروز می كند.

با توجه به مراحل بالا می شود گفت كه این پدیده یك فرایند دینامیكی است. بنابراین ماهیت آن باید اپی ژنتیكی باشد كه شامل دو مكانیسم عمده است:

 DNA methylation

Histone modification

در میتلاسیون DNA بیشترین هدف موقعیت C5 باز سیتوزین (Cm) در دی نوكلئوتیدهای CPG است. حدود % 80 ـ 60 سیتوزینهای دی نوكلوئتیدهای CPG متیله هستند.  بازهای دیگر كمتر متیله می شوند مثل باز A در باكتریها.

در دروزفیلا میتلاسیون DNA بسیار كم و بیشتر هدف CPT است در بی مهرگان نیز بصورت موزاییكی و اكثراً CPG است. در مهره داران نیز بیشترین Cm بصورت پراكنده در ژنوم در سلسله حیوانات وجود دارد. حدود %3 باز C در DNA انسان متیله است كه بیشتر CPG آن در CPG Islands و در كمی هم بصورت CNPNPG است.

CPG Islands  در بیشتر ژنها مانند ژنهای سركوبگر تومور در انتهای '5 وجود دارد و معمولاً kb 2 1 طول دارند٬ حدود 30000   Islands CPG در ژنوم انسان شناسایی شده است.

Cm  ناپایدار بوده و مستعد دآمیناسیون و تبدیل به T شدن است در نتیجه جزایر CPG كاهش یافته و تبدیل به TPG یا CPA می شوند.

در برخی گونه ها مثل مخمر و elegans متیلاسیون اصلاً روی نمی دهد در باكتری نیز به عنوان سیستم دفاعی در برابر فاژهاست . در مهره دراان و انسان به عنوان مكانیسم اپی ژنتیكی هم در بیان و انتقال الگوی خاص بیان ژنی به سلولهای دختر است و یك فرضیه وجود دارد كه در آغاز به عنوان یك سیستم دفاعی بر علیه عناصر قابل جابجایی یعنی ترانسپوزنها بوده است كه طی تكامل با ورود DNA ویروسی مانند روترویروسها  در DNA انسانی به وجود آمده اند. دلیل بیان این فرضیه شدت بالای متیلاسیون  ترانسپوزنها در انسان است چرا كه %90 C متیله ژنوم انسانی در ترانسپوزونهاست .

CPG غیر متیله در ارتباط با ژنهای فعال مثل   house keeping genes است . ژنهای سركوبگر تومور دارای CPG متیله هستند.

عمل میتلاسیون برای سركوب بیان ژن به دو صورت است :

1ـ میتلاسیون مانع قرار گرفتن  فاكتورهای رونویسی بر ناحیه پروموتر ژن می شوند.

2- با تبدیل كروماتین باز به فرم بسته (هتروكرومانیته كردن)

پروتئینهای باند شده به CPG متیله به دو صورت اند : MeCP1 ,MeCP2  و دارای دومن هایی methyl binding domain)) است كه به طور اختصاصی جزایر CPG متیله شده را شناسایی می كند و بعد از باند شدن كمپكسی بنام     CPG Islands  corepressor complex فعال می شود كه شامل :

(یك سركوبگر رونویسی) msin3A ـ 1

Histone deacetylases ـ 2

Histone methyltransferases ـ 3

برداشتن گروه استیل از روی هیستون و متیلاسیون  H3K9 (لیزین 9 هستیون 3) یك هدف مهم برای میتلاسیون است كه در پوتئین های هتروكروماتینه كننده ای مثل HP1  وجود دارد كه در نتیجه ی آن كروماتین فشرده شده و رونویسی غیر فعال می شود.

در پستانداران میتلاسیون DNA و پایداری آن طی تكامل توسط DNA cytosine methyl transferase صورت می گیرد شامل  ٬ Dnym3b ٬ dntm3a Dnmt1می باشد.

    كاهش وافزیش متیلاسیون به عنوان یك مكانیسم رایج پاتوژن در بروز سرطان عمل میكند :

1ـ متیلاسیون  سركوبگر تومور موجب عدم عملكرد آن می شود.

2ـ هیپومتیلاسیون انكوژنها یا ژنهای محرك رشد موجب فعال شدن آنها می شود.

متیلاسیون CPG در پروموتور ژنهای سركوبگر تومور در همه نوع نئوپلاسم انسانی دیده می شود٬ بیشتر تومورها هیپو متیله هستند میزان متیلاسیون برخی از ژنها می تواند به عنوان یك ماركر تشخیصی در برخی سرطانها بكار رود.

نمونه معروف تومور ویلمز یک نوع سرطان کلیه جنینی در ارتباط با IGF2/H19 روز کروموزوم 11 است. ژن H19 یک RNA noncoding را کد می کند که رشد را سرکوب میکند و IGF2 یک فاکتور رشد است که در تومورها بیان بالایی دارد. جهش LoI دراین دو ژن، در سرطان های دیگر مانند ریه، کبد، کولون و تخمدان نیز موثر است.

نوشته شده در تاریخ دوشنبه 11 دی 1391    | توسط: والیده سلحشور    | طبقه بندی: آموزش ژنتیک کلاسیک، ژنتیک پزشکی،     | نظرات()